科学家发现长寿新突破口，Klotho蛋白让小鼠延寿20%

我们能否延缓衰老？这或许是每个时代、每一代人都曾提出过的问题。从炼金术士苦苦寻找长生不老药，到当今实验室里研发的抗老抗衰分子筛选，人类对衰老的探索从未停止。

事实上，现代社会已经大幅度延长了人均寿命。过去一个世纪，凭借医学、营养和公共卫生的进步，越来越多的人活到了七八十岁。然而，活得更久并不总意味着活得更好。随着年龄增长，肌肉萎缩、骨质疏松、认知减退等常规老化现象往往接踵而至，严重影响了晚年的生活质量。

科学界也意识到，仅仅延长寿命还不够，健康寿命的延长，才是更具意义的目标。于是，一种被称为Klotho蛋白的分子悄然走红于衰老研究的舞台。它不仅与长寿相关，还可能具有增强认知、改善肌肉和骨骼健康的能力。

基因治疗使小鼠健康的长寿示意图（图片来源：作者使用AI生成）

那么，这种蛋白质真的能让身体年轻吗？一项刚刚发表的新研究通过基因治疗手段，在小鼠体内提升Klotho蛋白的水平，结果不仅延长了寿命，还显著改善了身体和大脑的功能。研究团队认为，这一成果为未来人类抗衰老治疗提供了全新的可能。

Klotho蛋白到底是什么？它有什么“抗老”本事？

Klotho，这个名字源于希腊神话中掌管生命丝线的命运三女神之一——克罗托（Clotho）。她象征着生命的开端，而Klotho蛋白，在生物学领域中似乎也确实与延长生命息息相关。

Klotho蛋白最早在1997年被发现于小鼠体内，当研究人员敲除该基因后，实验鼠迅速出现多种衰老相关症状，如骨质疏松、皮肤变薄、认知障碍等，寿命大幅缩短。而当研究人员过度表达Klotho时，寿命又显著延长。这一现象立即引发了科学界对Klotho功能的极大兴趣。

Klotho蛋白有三种主要形式，一种是膜结合型（m-KL），是最初由基因转录产生的全长蛋白，嵌于细胞膜上，尤其在肾脏和脑组织中较多。另一种是可溶型（p-KL），由膜型蛋白经酶切后释放入血液，可在全身发挥调节作用，还有一种是分泌型（s-KL），由另一种剪接形式产生，直接以可溶状态分泌入体液，拥有独立的C端结构，不依赖于酶剪切。

在功能层面，Klotho蛋白可谓是“抗老多面手”。在调节关键信号通路方面，它可影响胰岛素、胰岛素样生长因子-1等信号通路，这些都是与衰老、代谢和细胞增殖密切相关的核心机制。在抗氧化、抗炎反应反面，Klotho能够减少自由基产生、降低慢性炎症水平，缓解与年龄相关的细胞损伤。还能影响钙磷代谢，通过与成纤维生长因子23协同作用，调控肾脏对磷的重吸收，有助于维持骨骼稳态。除此之外，研究还发现，Klotho有助于维持神经元的结构与功能，促进神经再生，还能减轻阿尔茨海默症小鼠模型中的病理损伤。

相比于p-KL，s-KL更安全，不干扰矿物质代谢，更适合用作治疗手段。因此，在本次研究中，科学家们选择将s-KL作为“药物候选分子”，进行系统性测试，观察它在延缓衰老方面的真实效力。

“返老还童”的证据：s-KL在小鼠身上的惊人效果

为了验证s-KL是否真的能延缓衰老、提升健康状态，研究团队设计了一项严谨的动物实验。他们采用一种常用于人类基因治疗研究的工具——AAV9病毒载体，将s-KL基因导入健康小鼠体内，并通过静脉注射和脑室注射的方式，实现全身和大脑同时高表达s-KL。处理分为两个时间点：一组在6月龄时接受治疗（相当于20-25岁的人类），另一组在12月龄时接受治疗（相当于38-47岁的人类），均持续观察至24月龄，约等于人类70岁。

定期接受治疗的小鼠（图片来源：参考文献[1]）

结果令人惊讶，小鼠的寿命显著延长。其中，12月龄注射s-KL的小鼠群体寿命延长了近20%，中位生存期从24.6个月提高到28.3个月。这是首次在野生型非病态小鼠中，通过一次性基因介入治疗实现如此明确的延寿效果。

更重要的是，s-KL并非只是让小鼠“活得更久”，而是“活得更健康”。首先体现在肌肉功能的提升上。在一系列行为测试中，接受s-KL治疗的小鼠在悬杆、转棒和握力测试中的表现明显优于对照组，尤其是12月龄开始干预的个体，成绩更加突出。组织学观察显示，这些小鼠的肌肉纤维直径增大，结构更为紧致，且肌肉中的纤维化程度显著减轻。在肌肉移植实验中，s-KL处理组肌肉的再生能力也表现出优势，不仅有更多的肌源性干细胞（PAX7阳性）出现，而且增殖活跃的标志物Ki67与肌肉分化相关的MyoD表达均明显上升，说明其具备促进肌肉修复和再生的潜力。

接受治疗小鼠肌肉纤维对照图片（图片来源：参考文献[1]）

其次，s-KL对于骨骼结构也有积极影响。微型CT扫描结果显示，雌性小鼠在接受s-KL治疗后，其骨小梁数量增多、厚度增加、间隙变小，骨架整体更为紧密。与此相符的是，一些与骨形成相关的基因如Runx2、Bglap和Col1a1的表达也被显著上调，提示s-KL可能通过调节骨代谢，发挥对骨质疏松的潜在预防作用。

在神经系统层面，s-KL也表现出保护效应。接受治疗的老年小鼠其海马区神经干细胞数量增加，未成熟神经元数量上升，且颗粒细胞层厚度也有提升，说明神经新生得到了部分恢复。同时，免疫组化结果表明，其脑部胶质细胞标志物如Iba1和GFAP表达水平上升，表明清除神经损伤的吞噬活性增强。而炎症因子IL-12水平下降、抗炎因子IL-10升高，说明s-KL不仅激活了免疫系统，也帮助维持了中枢神经系统的免疫稳态。

接受s-KL治疗的小鼠海马体小胶质细胞（大脑免疫系统的一部分，红色部分）的显微镜图像（图片来源：参考文献[1]）

从分子层面来看，RNA测序分析进一步揭示了s-KL治疗的深层机制。与对照组相比，s-KL处理组老年小鼠的基因表达谱更接近年轻小鼠，特别是在能量代谢、抗氧化与神经炎症等通路上呈现出更年轻的特征。值得注意的是，神经修复、吞噬活性和免疫调节等相关基因表达被激活，而与线粒体功能障碍和慢性炎症相关的基因表达受到抑制，说明s-KL可能从根本上重塑了老年大脑的功能状态。简而言之，这项研究不仅证明了s-KL具有多器官的抗衰老能力，还为“系统性干预衰老过程”提供了一个全新角度，只要提升一种内源蛋白，就可能同步改善肌肉、骨骼、大脑三大系统，真正实现“延寿又延健”。

总结

科学家常说，衰老不是一种疾病，却是万病之源。而这项研究告诉我们，有些源头也许真的可以被调整。通过提升一种名叫Klotho的蛋白水平，小鼠不仅活得更久，还跑得更快、骨头更硬、脑子也更灵光。这不是科幻小说里的青春逆转，而是科学家一步一步用实验数据搭建的抗衰老拼图。虽然人类距离临床应用还有不少障碍，但我们至少知道了——延缓衰老，可能不再只是幻想。

参考文献：

[1] Roig-Soriano, Joan, et al. "Long-term effects of s-KL treatment in wild-type mice: Enhancing longevity, physical well-being, and neurological resilience." Molecular Therapy 33.4 (2025): 1449-1465.

[2]Kuro-o, M.. Klotho. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology, 459.2 (2010): 333-343.

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[5] Kurosu, H., Yamamoto, M., Clark, J. D., Pastor, J. V., Nandi, A., Gurnani, P., ... & Kuro-o, M.. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science, 309.5742 (2005),:1829-1833.

作者丨Denovo科普团队（褚宏伟博士 湖南师范大学硕士生导师；杨超博士）

审核丨赵宝锋博士 辽宁生命科学学会