不可忽视的遗传现象——单亲二倍体

作者：刘晓洁 烟台毓璜顶医院

审核：刘 杰 烟台毓璜顶医院 主任医师

每个家庭都期待孕育健康的宝宝，可是您知道吗，有一种“狡猾”的遗传现象往往被忽视，导致临床罕见疾病的发生，给社会和家庭带来负担，这就是单亲二倍体（UPD），即两条同源染色体全部或部分片段均来自双亲中的一方，而没有另一方染色体的存在。这种遗传现象是为了避免胚胎形成时染色体数目异常进行的自救现象，然而往往“好心办坏事”。

单亲二倍体的临床危害有哪些？

对于多数染色体，UPD现象不会致病，但含有特异性表达基因的第6、7、11、14、15、20号染色体发生UPD时，可能导致来自同一亲本的隐性致病基因发生纯合变异，胚胎患常染色体隐性疾病的风险大大增加，进而引起显著的临床表现，且无特异性治疗药物。“小胖威利”“快乐木偶”“原始侏儒症”等耳熟能详的疾病外号都是UPD导致的典型罕见疾病：

（1）小胖微利综合征（Prader-Willi综合征）：主要由15号染色体母源性单亲二倍体造成。发病率为1/15000~1/12000，新生儿表现为肌张力低下和吸吮不良、发育迟缓和/或智力障碍；1~6岁患儿出现食欲亢进且无法自控、过度肥胖，身材矮小、性腺功能减退和行为异常等。

（2）天使综合征（Angelman综合征）：主要由15号染色体父源性单亲二倍体引起。婴儿期可伴严重的感染性疾病，儿童期多表现为严重的智力损害、发育迟缓、癫痫、不正常的愉快行为（频繁的笑和兴奋性增加）等。

（3） Russell-Silver综合征：主要由7号染色体单亲二倍体引起，发病率为1/50000，表现为子宫内生长迟滞，产后患儿表现为相对大头畸形、四肢/躯干不对称、身材矮小、小指短且内弯。

单亲二倍体是如何形成的？

单亲二倍体的发生机制主要源于减数分裂错误及其后的“自救”过程。简单来说，UPD的起点是由于减数第一次分裂或减数第二次分裂过程中，两条同源染色体或同一条染色体的两条姐妹染色单体不分离。这种错误导致形成的配子染色体数目异常（如缺一条或多一条）。这类异常配子受精后，形成的胚胎通常是染色体数目异常（非整倍体）。为了纠正这种非整倍体状态，避免自发流产或发育障碍，胚胎早期细胞启动“三体自救”“配子补充”或“单体自救”机制，通过丢失或复制染色体，使染色体总数恢复正常（二倍体）。然而，这个过程可能导致该对染色体完全来源于单一亲本，即形成UPD。

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单亲二倍体分为哪些类型？

UPD导致的相同疾病为何有的患儿临床症状轻，有的重呢？这要从UPD的不同分类说起。

（1）根据来源亲本不同，UPD可分为父源性UPD和母源性UPD。父源性UPD即两条染色体均来自父亲。母源性UPD即两条染色体均来自母亲。

（2）根据形成机制，UPD可分为单亲同二体和单亲异二体。虽然患儿都是遗传父亲或母亲一方中的两条染色体（比如父源15号染色体），但单亲同二体是遗传了父亲两条一模一样的15号染色体，在遗传物质上完全一致（通常由减数第二次分裂错误或后期有丝分裂重组导致），单亲异二体是遗传了父亲的两条同源15号染色体，在遗传物质上彼此不同（通常由减数第一次分裂错误导致），所以相比起来，单亲同二体引起的疾病临床症状更典型。

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（3）根据染色体受累范围，可分为完全性UPD和片段性UPD。完全性UPD即整条染色体均为单亲来源。片段性UPD即仅染色体的一部分区域（片段）为单亲来源。

（4）根据在个体中的分布，可分为非嵌合型UPD和嵌合型UPD。非嵌合型UPD即个体内所有细胞的特定染色体均为单亲来源（纯合UPD状态）；嵌合型UPD即个体内同时存在UPD细胞系（特定染色体为单亲来源）和正常二倍体细胞（该染色体为双亲来源）。以上几种特殊类型的UPD引起疾病严重程度个体差异性大，常采用个体化治疗方案提高患儿的生活质量。

图3 版权图片 不授权转载

单亲二倍体如何进行遗传咨询？

生育严重遗传病的患儿给家庭和社会带来巨大负担。因此，对于准爸爸准妈妈们而言，在备孕期或孕期如临床怀疑符合UPD诊断，进行有效的风险评估和诊断识别意义重大。在临床诊疗过程中，符合以下情况的人群应该考虑进行UPD检测。

（1）产前影像学检查提示异常，且符合父源性或母源性UPD相关表型。

（2）孕妇产前检查检出染色体结构异常，如涉及14、15号染色体的罗伯逊易位。

（3）通过辅助生殖技术植入的胚胎存在嵌合型三体或单体，后续产前诊断方案应包含UPD检测。

（4）夫妇一方存在染色体结构异常，孕妇羊水检测发现涉及6、7、11、14、15、20号染色体的三体或单体的Ⅱ级或Ⅲ级嵌合现象。

（5）男性中出现难以解释的父-子遗传的X连锁疾病。

（6）胎儿中检测到新发的额外标记染色体，且缺乏明显的常染色质区域。

如果临床怀疑UPD诊断，应如何进行精准检测呢？目前，育龄期或孕期夫妇可以选择短串联重复序列检测、SNP芯片、全外显子基因测序、甲基化检测等手段。根据影像学检查或临床表型可预测具体的UPD类型（如特定染色体），可选用STR或者特异性甲基化进行检测验证；当难以预测或需查找隐性基因突变位点时，可选用SNP芯片或全外显子基因测序的方法。

总之，了解单亲二倍体这一特殊的遗传现象，能为产前产后临床预防和诊断罕见遗传病提供依据，从而为每个家庭实现优生优育提供保障。

参考文献

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[2]朱丽芬，张慧敏，李志华，等. 纯合区域/单亲二体的判定及临床咨询原则[J]. 中华医学遗传学杂志, 2021, 38(11):5.