MTHFR基因多态性检测：开启“叶酸个体化用药新时代”

作者：张善龙 山东第一医科大学第二附属医院 副主任技师 医学博士

审核：隋淑静 青岛大学附属泰安市中心医院 主任医师

叶酸是水溶性维生素B族的一种，在细胞分裂、生长和氨基酸、蛋白质的合成过程中起到关键作用。叶酸通常可以从绿叶蔬菜和豆类中获得，通过生物转化参与人体内多种生化反应，是人体不可或缺的维生素。成人缺乏叶酸可导致患心血管疾病、癌症的风险增加。在妊娠初期，由于叶酸需求量增大，叶酸不足会导致新生儿神经管缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、唐氏综合征等，孕期叶酸缺乏还将增加流产、早产、死胎和子痫前期等疾病的发生风险。

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一、叶酸的来源

叶酸分为天然叶酸和合成叶酸。天然叶酸广泛存在于动植物类食品中，尤以酵母、动物肝脏及绿叶蔬菜中含量比较多。含叶酸的食物很多，但由于天然的叶酸极不稳定，易受阳光、加热的影响而发生氧化，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。合成叶酸是完全氧化的单谷氨酸的前体形式，合成的叶酸在数月或数年内可保持稳定，容易吸收且人体利用率高，约高出天然制品的1倍。当人们对叶酸的需求不能从食物中满足时，就需要从药物中获取。但是，合成叶酸没有生物活性，人体必须通过多步酶促转化，将其代谢并还原为具有活性的5-甲基四氢叶酸，才能吸收和利用。

二、叶酸的代谢途径

叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下转化为二氢叶酸，然后再甲基化成四氢叶酸，接着与丝氨酸或甘氨酸的一碳单位结合，形成5,10-亚甲基四氢叶酸，通过亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的催化后还原为5-甲基四氢叶酸，之后参与人体许多重要的生化代谢反应。而MTHFR基因位点存在基因多态性，MTHFR基因发生突变会导致MTHFR活性降低，引起叶酸代谢障碍，进而导致人体内同型半胱氨酸（Hcy）水平升高。同型半胱氨酸水平升高会导致血管内皮细胞受损，增加心脑血管事件的发生率，也会引起不良妊娠结局的发生。因此MTHFR基因对于各种相关疾病均有重要的意义。

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三、叶酸与MTHFR基因的关系

1.代谢依赖：叶酸在人体内的代谢和利用高度依赖于MTHFR基因的活性。如果MTHFR基因发生突变，可能导致酶活性降低，进而影响叶酸的代谢和利用。

2.基因突变的影响：MTHFR基因最常见的突变类型是C677T突变，这种突变会导致酶活性下降。携带MTHFR C677T突变的人群（尤其是TT型纯合突变者），其酶活性可能仅为正常人的30%左右，因此他们可能需要补充更多的叶酸才能满足机体的需求。

3.科学补充叶酸的依据：由于个体对叶酸的代谢能力存在巨大差异，因此在进行叶酸补充时，应首先进行MTHFR基因检测，以了解个体的基因型和叶酸代谢能力。根据检测结果，医生可以给出科学、合理的叶酸补充方案，避免叶酸不足或过量带来的危害。

四、MTHFR C677T基因检测报告解读

MTHFR多态性位点中以C677T最为多见，C677T有3种基因型：CC型（野生型）、CT型（杂合突变型）及TT型（纯合突变型）。

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1.CC型（野生型）：指的是在C677T位点上，个体的两个等位基因都是C型。这种情况下，个体体内的叶酸代谢酶活性通常非常好，能够维持正常的叶酸代谢，不存在叶酸代谢障碍。因此，这种基因型在叶酸代谢能力方面具有较好的优势，对于健康的影响较小。

2.CT型（杂合突变型）：指的是在C677T位点上，个体的一个等位基因是C型，另一个等位基因是T型。这种基因型下，个体的叶酸代谢酶活性有所下降，但还可以维持正常的叶酸代谢情况。因此，相对于CC型携带者，CT型携带者在叶酸代谢能力方面稍有降低，但对健康的影响一般也较小。

3.TT型（纯合突变型）：指的是在C677T位点上，个体的两个等位基因都是T型。这种基因型下，个体的叶酸代谢酶活性受到严重影响，叶酸代谢出现严重障碍。已有研究表明，TT型基因携带者患神经管缺陷、心血管疾病等疾病的风险相对较高，并且他们的同型半胱氨酸水平更容易升高。

研究表明，相对于正常的CC型，在纯合突变TT基因型状态下酶活性可降低至30％，在杂合突变CT基因型状态下酶活性可降低至65％。就是说当某人基因为TT型时，他摄入或补充的叶酸只有30%可以转化成5-甲基四氢叶酸。所以TT型的人群因生成的5-甲基四氢叶酸的量少，从而极易发生高同型半胱氨酸血症。2016年发布的《H型高血压诊断与治疗专家共识》指出，MTHFR基因是H型高血压（高血压合并高同型半胱氨酸血症，Hcy≥16µmol/L）的独立危险因素。大量流行病学和临床研究都证实TT基因型和高同型半胱氨酸是脑卒中发生的独立危险因素。检测MTHFR基因多态性对高同型半胱氨酸血症患者补充叶酸、降低脑卒中发生风险具有指导意义。2017年《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》中指出：对于无高危因素的妇女，建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补叶酸0.4mg（Ⅱ-1A）或0.8mg(IA)，直至妊娠满3个月。而对于MTHFR 677TT的孕妇应实行个体化增补。对于患高同型半胱氨酸血症并携带MTHFR 677TT纯合突变的妇女，建议每日增补叶酸至少5mg，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考虑受孕，且持续每日增补叶酸5mg，直至妊娠满3个月（Ⅱ-3A）。MTHFR C677T基因双突变且有出生缺陷史的人群，建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始每日增补叶酸4mg，直至妊娠满3个月（IA）。

五、MTHFR基因多态性检测的适用人群

1.备孕人群及孕妇

（1）孕前检查的夫妻：帮助夫妇了解自身的叶酸代谢能力，为孕期合理补充叶酸提供依据。

（2）孕早期的女性：在孕早期进行MTHFR基因多态性检测，有助于及时调整叶酸补充方案，降低发生出生缺陷的风险。

（3）低龄或高龄孕妇：这类孕妇可能面临更高的遗传风险，MTHFR基因多态性检测可以提供有针对性的建议。

（4）有妊娠高血压综合征或其他高风险征兆的孕妇：妊娠高血压综合征等孕期并发症可能与叶酸代谢异常有关，MTHFR基因多态性检测有助于提前干预。

（5）有神经管畸形、唇腭裂、先天性心脏病、唐氏综合征等先天异常家族史的夫妻：通过MTHFR基因多态性检测，可以评估其遗传风险，并及时采取相应措施，降低出生缺陷的发生率。

2.心脑血管疾病高风险人群

（1）原发性高血压患者：MTHFR基因突变可能导致同型半胱氨酸水平升高，增加心脑血管疾病的发生风险。MTHFR基因多态性检测有助于预测脑卒中、冠心病等风险。

（2）伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者：这类患者需要特别关注叶酸代谢情况，以便制定合理的治疗方案。

（3）已发生脑卒中的患者：通过基因检测了解自身叶酸代谢情况，有助于制定个性化的康复和预防复发方案。

3.其他人群

（1）中老年人群：随着年龄的增长，人体的叶酸代谢能力可能逐渐下降，MTHFR基因多态性检测有助于评估其叶酸补充需求。

（2）吸烟人群：吸烟可能影响叶酸代谢和相关酶的活性，因此吸烟人群也是MTHFR基因多态性检测的适用人群之一。