GnRH-a 治疗不孕症合并子宫腺肌病患者的获益与否
子宫腺肌病（Adenomyosis，AM）是育龄期女性的常见疾病，属于子宫内膜异位性疾病，在临床上可以独立存在，也可以和子宫内膜异位症并存。提到子宫腺肌病，这是个临床上古老的话题，可追溯到4000年之前，也是妇产科的多发病，我国第9版《妇产科学》及中国医师协会妇产科医师分会在2020年发表在中华妇产科杂志的《子宫腺肌病诊治中国专家共识》当中共同谈到子宫腺肌病是指子宫内膜包括腺体和间质侵入子宫肌层生长而产生的病变。
目前对子宫腺肌病的发病机制仍然未清晰阐释，有多种学说提出，新近的基础研究[1]显示子宫内膜上皮细胞和间质成纤维细胞可异位存在于子宫肌层，异常子宫内膜基底层寡克隆细胞侵入子宫肌层组织，子宫内膜与子宫肌层交界处功能紊乱，出现正常位置子宫内膜的延伸，亦或是被增生的平滑肌细胞包围呈岛状结构形成病灶。
子宫腺肌病也是一种雌激素依赖性疾病，临床症状依据不同个体展现出相应的异质性[2]，其中30%患者可表现出无症状；慢性盆腔疼痛，尤其是痛经，相对常见，大约占2~48%，疼痛的程度可能与子宫内膜侵入肌层的深度有关，然而盆腔疼痛的发生机制迄今仍然没有得到很好的阐释，已经提出的假说涉及免疫环境紊乱导致痛性神经源性物质分泌增加，和/或子宫肌层对激素和免疫的反应变化导致收缩性增加，亦或是多种因素联合作用的结果；异常子宫出血也是常见的症状，尤其是弥漫型子宫腺肌病，包括月经过多、经间期出血或经前、经后点滴出血，月经过多严重时可致贫血；子宫腺肌病患者合并不孕症的发生机制仍不清楚，更常见于局灶型子宫腺肌病。
由于存在无症状形式和不同的疾病诊断方式（包括组织病理学诊断或影像学诊断），其中常用的影像学诊断方式[3]包括经阴道超声检查和盆腔核磁共振（MRI）检查，因此子宫腺肌病的实际患病率很难估计。根据接受子宫切除术的患者和基于影像学诊断的患病率大致约20~30%[4-5]，但存在很大程度的差异5~70%[4]。在一项涉及30多万名美国女性的大型研究中，患病率似乎也与年龄有关，其中20.7%的病例发生在36~40岁之间[6]。在不孕症患者中，有报道显示40岁及以上不孕症女性子宫腺肌病的发病率大约是24.4%，40岁以下不孕症女性子宫腺肌病的发病率波动于7.5~22%[7-8]。之所以该病的症状高峰年龄在40~50岁，推测可能与发病时间较长、也可能与长时间雌激素暴露相关。另有荟萃分析（纳入9项研究）[9]显示在接受辅助生殖助孕的不孕症女性中，子宫腺肌病的患病率为6.9% ~ 34.3%。一方面和正常女性相比，子宫腺肌病女性的疾病负担明显增加，是显著的社会和经济问题；另一方面，由于发病率高，医患双方越来越关注、重视和管理疾病。
目前，在临床实际诊疗过程中，典型的腺肌病患者诊断并不困难，然而早期腺肌病可能因为缺乏典型表现而漏诊或延迟诊断，除需结合临床表现和查体，子宫腺肌病的影像学诊断多采用非侵入性方法，主要包括经阴道超声检查和盆腔核磁共振。经阴道超声检查对于诊断子宫腺肌病必不可少，不仅简便、无创且经济；2023年加拿大的指南[10]中建议对严重月经过多、盆腔疼痛、不孕症、流产和不良妊娠结局的可疑子宫腺肌病患者经阴道超声检查应作为一线的影像学检查，对子宫腺肌病的评价不确定或可疑伴有显著的盆腔病理学改变，考虑行MRI进一步检查。
关于治疗，目前并无特异性治疗方式，也无根治性药物，临床选择方面主要依据患者不同年龄段的具体需求和不同的症状改善加以综合考量，药物治疗大多通过调控下丘脑-垂体-性腺轴发挥作用，而在辅助生殖治疗中，常应用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a），有的患者仅用一次，有的患者则可能连续用2~6个周期，对于不孕症合并子宫腺肌病的患者，有文献报道应用GnRH-a可以改善助孕结局，也有研究显示应用该药物之后并不影响临床结局，本文对此就相关研究做一归纳供读者参考。
有基础研究[11]显示，对2015年02月至2019年06月期间经阴道超声和盆腔MRI联合诊断的9例局灶型子宫腺肌病患者，排除取材前3月口服避孕药及其他处理、排除盆腔炎性疾病、自身免疫性疾病和反复着床失败，在胚胎冷冻移植周期前先取分泌中期的子宫内膜组织，应用GnRHa（达必佳 3.75mg ）3~6个周期治疗后再次取材，自身前后对比进行转录组测序(RNA-Seq)检测，结果显示和正常子宫内膜相比，趋化因子配体21（CCL21）在子宫腺肌病患者中表达显著下调，CCL21是信号转导分子，在子宫内膜的分泌中期尤其是腺上皮细胞中高度表达，应用GnRH-a治疗后子宫腺肌病患者内膜组织中CCL21表达上调，动物实验进一步证实，应用GnRH-a后CCL21可募集Treg细胞，调节子宫内膜微环境，使得HOXA10水平明显增加，改善子宫腺肌病患者的子宫内膜容受性。也有观点[12]认为子宫腺肌病患者体内伴有慢性炎症，可通过GnRH-a预处理改善。
结合上述文献子宫腺肌病患者应用GnRH-a有基础研究的佐证，但仅仅依靠GnRH-a发挥的降调节作用抑制卵巢雌激素产生可能不足以完全静默子宫腺肌病，因腺肌病组织本身可通过芳香化酶产生局部雌激素，在临床实践中我们提出思考子宫腺肌病的不孕症患者应用GnRH-a是否会获益？
首先对获益的文献进行梳理，2017年一项荟萃分析[13]纳入15项研究，其中11项是体外受精（IVF）治疗临床结局的观察性研究（5项为前瞻性队列研究，6项回顾性队列研究），4项回顾性研究手术或药物治疗子宫腺肌病对生育能力的影响；结果显示和无子宫腺肌病患者相比，子宫腺肌病患者的着床率、每周期临床妊娠率、每胚胎移植的临床妊娠率、持续妊娠率和活产率明显降低；流产率较无子宫腺肌病女性增加；应用GnRH-a治疗可增加 子宫腺肌病女性的自然妊娠率；由于纳入的研究本身具有异质性，如是否合并子宫内膜异位症是混杂影响因素，不同研究主要观察指标和次要观察指标的设置不一致等，还需要进一步深入研究。另有回顾性队列研究[14]纳入自2011年1月至2018年5月共371例患子宫腺肌病的女性接受体外受精胚胎移植（IVF-ET）治疗，其中212 位女性的237 个周期应用GnRH-a超长方案治疗，即连续2~4月应用达菲林3.75mg，28天后启动促排卵治疗；其余116位女性的134个周期使用GnRH-a长方案治疗，即在月经周期第18-20天使用一次达菲林（0.93–1.87mg），14天后开始促排卵，所有纳入患者在经期2~6天进行阴道超声检查，对可疑子宫腺肌病患者进行盆腔MRI诊断或排除诊断，两组相比患者的年龄、体质指数（BMI）、不孕时间、卵巢功能和降调节前CA125水平等参数均无显著性差异，超长方案治疗的新鲜周期取消率19.8%和早期流产率12.0%均显著低于长方案组的41.0%和26.5%，两组间着床率和临床妊娠率没有差异，进行亚组分析结果显示超长方案治疗弥漫型子宫腺肌病的临床妊娠率55.3%和活产率43.4%均显著高于长方案组的37.9%和25.9%，但两种方案对局灶型子宫腺肌病的治疗结局相似，全文结论显示超长方案可以改善子宫腺肌病患者助孕的临床结局，尤其是弥漫型子宫腺肌病患者获益。还有一项观察性队列研究[15]对2009年1月至2017年12月间首次进行IVF周期治疗且卵巢储备功能正常的女性，其中A组共362例患子宫腺肌病的女性应用GnRH-a超长方案（经期开始应用达菲林3.75mg连续3个周期，30~45天后启动促排卵治疗），B组为127例患子宫腺肌病的女性应用GnRH-a长方案（黄体中期应用短效达菲林0.1mg连续10天后改为0.05mg一直持续到夜针日），另纳入C组3471例因输卵管因素助孕的女性也应用GnRH-a长方案，所有诊断为子宫腺肌病的患者需要2次随机独立的阴道超声检查确诊；因三组间不孕时间和基础卵泡刺激素（FSH）水平有差异，研究采用多元回归的统计方法校正混杂因素，结果显示对比B组和C组，都应用GnRH-a长方案治疗，女性患子宫腺肌病与未患有子宫腺肌病相比，对临床妊娠率、着床率、活产率和流产率均是风险因素；对比A组和B组，都是子宫腺肌病患者，应用GnRH-a超长方案治疗，和长方案相比对临床妊娠率、着床率和活产率均是保护因素，流产率并无差异；文章结论认为患有子宫腺肌病行IVF治疗对助孕结局产生负面影响；和GnRH-a长方案相比，子宫腺肌病患者应用超长方案有更好的妊娠结局。另有一项新近发表的回顾性观察性队列研究[16]纳入自2015年1月至2023年10月间369 例子宫腺肌病患者共413 个IVF-ET周期或冷冻胚胎移植（FET）周期，结果显示无论是新鲜胚胎移植周期还是冷冻胚胎移植周期，对子宫腺肌病患者应用GnRH-a预处理均有利于获得临床妊娠和活产。
以上是子宫腺肌病患者应用GnRH-a治疗获益的文献解读，也有研究显示该治疗并不影响助孕结局。早期有回顾性研究[17]比较自2006年1月至2012年1月共241例经阴道超声检查确定有子宫腺肌病的女性接受IVF治疗，其中A组是116例患者共147个灵活拮抗剂方案促排卵的新鲜胚胎移植周期（未使用GnRH-a预处理），B组是87例患者共105个新鲜胚胎移植周期（使用2~3个周期GnRH-a戈舍瑞林3.75mg预处理），C组为38例患者43个周期使用GnRH-a治疗后的FET周期，三组间患者的基础资料和助孕结局参数比较均无显著性差异。一项荟萃分析研究[18]探讨子宫腺肌病对体外受精(IVF)/胞浆内单精子注射（ICSI）临床结果的影响，评价GnRH-a治疗对362位患子宫腺肌病和401位无腺肌病女性的影响，主要观察指标为活产率，结果显示与无子宫腺肌病患者相比，子宫腺肌病患者的活产率、临床妊娠率和持续妊娠率较低，流产率较高，单独使用GnRH-a预处理对临床妊娠率没有提高（p = 0.55），GnRH-a治疗不改善IVF结果，长期使用GnRH-a预处理不增加获益，但纳入研究异质性高，部分研究未细致区分局灶型和弥漫型子宫腺肌病、未区分新鲜/冷冻胚胎移植周期可能都是相关的偏倚来源。另一项新近的大样本量荟萃分析[19]筛选365篇文献，并将8项回顾性研究纳入分析，患者的中位年龄为34岁，GnRH-a降调节中位持续时间为2.5个月，结果显示接受GnRH-a治疗的子宫腺肌病患者尽管胚胎着床率和临床妊娠率较高，但两组活产率并无显著性差异，子宫腺肌病患者在助孕中接受GnRH-a治疗的益处是不确定的，鉴于有限的数据，未来需要设计良好的前瞻性随机对照试验来精确评估其有效性。2023年亚洲的指南[20]中也指出不建议在新鲜胚胎移植前使用GnRH-a治疗来改善妊娠结局。
子宫腺肌病是一种良性疾病，尚无文献或指南证明子宫腺肌病的治疗中某一方式一定优于其他方式；虽然子宫切除术通常被认为是子宫腺肌病的最终治疗方法，但希望生育的患者只能选择有限的药物治疗方案，由于缺乏高质量的研究，且具有实证结论的前瞻性随机对照研究目前仍然非常有限，本文就临床上患者极为关心的治疗效果从获益与否的视角对相关文献进行分析，未来依然需要更多设计严谨的临床试验来证实GnRH-a应用的有效性。
参考文献
[1] Serdar E Bulun , Sule Yildiz , Mazhar Adli , et al. Endometriosis and adenomyosis: shared pathophysiology. Fertil Steril. 2023 May;119(5):746-750.
[2] Mathilde Bourdon, Pietro Santulli, Louis Marcellin, et al. Adenomyosis: An update regarding its diagnosis and clinical features. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021 Dec;50(10):102228.
[3] Abha Maheshwari, Sumana Gurunath, Farah Fatima, et al. Adenomyosis and subfertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Hum Reprod Update. 2012 Jul;18(4):374-392.
[4] Paolo Vercellini, Paola Viganò, Edgar Somigliana, et al. Adenomyosis: epidemiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006 Aug;20(4):465-477.
[5] S Pinzauti, L Lazzeri, C Tosti, et al. Transvaginal sonographic features of diffuse adenomyosis in 18-30-year-old nulligravid women without endometriosis: association with symptoms. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Dec;46(6):730-736.
[6] Onchee Yu, Renate Schulze-Rath, Jane Grafton, et al. Adenomyosis incidence, prevalence and treatment: United States population-based study 2006-2015. Am J Obstet Gynecol. 2020 Jul;223(1):94.e1-94.e10.
[7] Hatem Abu Hashim, Solafa Elaraby, Ashraf A Fouda, et al. The prevalence of adenomyosis in an infertile population: a cross-sectional study. Reprod Biomed Online. 2020 Jun;40(6):842-850.
[8] J M Puente, A Fabris, J Patel,et al. Adenomyosis in infertile women: prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease. Reprod Biol Endocrinol. 2016 Sep 20;14(1):60.
[9] Paolo Vercellini, Dario Consonni, Dhouha Dridi, et al. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2014 May;29(5):964-977.
[10] E Shirin Dason, Madalina Maxim, Ari Sanders, et al. Guideline No. 437: Diagnosis and Management of Adenomyosis. J Obstet Gynaecol Can. 2023 Jun;45(6):417-429.e1.
[11] Jiao Tian, Nannan Kang, Junxia Wang, et al. Transcriptome analysis of eutopic endometrium in adenomyosis after GnRH agonist treatment. Reprod Biol Endocrinol. 2022 Jan 12;20(1):13.
[12] Takehiro Hiraoka, Yutaka Osuga, Yasushi Hirota .Current perspectives on endometrial receptivity: A comprehensive overview of etiology and treatment. J Obstet Gynaecol Res. 2023 Oct;49(10):2397-2409.
[13] Grace Younes, Togas Tulandi.Effects of adenomyosis on in vitro fertilization treatment outcomes: a meta-analysis. Fertil Steril. 2017 Sep;108(3):483-490.e3.
[14] Jie Lan, Yaoqiu Wu, Zexuan Wu, et al. . Ultra-Long GnRH Agonist Protocol During IVF/ICSI Improves Pregnancy Outcomes in Women With Adenomyosis: A Retrospective Cohort Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 May 31:12:609771.
[15] Xiaoni Hou, Jun Xing, Huizhi Shan, et al. The effect of adenomyosis on IVF after long or ultra-long GnRH agonist treatment. Reprod Biomed Online. 2020 Nov;41(5):845-853.
[16] Xin Li, Yixin Li, Hexiang Peng,et al. . Effect of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Pre-Treatment on Outcomes of Fresh and Frozen Embryo Transfers in Women With Adenomyosis: A Retrospective Cohort Study With Literature Review. BJOG. 2025 Apr:132 Suppl 2:62-74.
[17] Chan Woo Park, Min Hye Choi, Kwang Moon Yang, et al. Pregnancy rate in women with adenomyosis undergoing fresh or frozen embryo transfer cycles following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Clin Exp Reprod Med. 2016 Sep;43(3):169-173.
[18] Mauro Cozzolino, Silvio Tartaglia, Livia Pellegrini, et al. The Effect of Uterine Adenomyosis on IVF Outcomes: a Systematic Review and Meta-analysis. Reprod Sci, 2022 Nov;29(11):3177-3193.
[19] Sania Latif, Stavroula Kastora, Bassel H Al Wattar, et al. The effectiveness of prolonged downregulation with gonadotrophin-releasing hormone analogue (GnRHa) treatment in women with adenomyosis undergoing IVF/ICSI: A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024 Oct:301:87-94.
[20] Tasuku Harada, Fuminori Taniguchi, Sun-Wei Guo,et al. The Asian Society of Endometriosis and Adenomyosis guidelines for managing adenomyosis. Reprod Med Biol. 2023 Sep 10;22(1):e12535.
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