阿尔茨海默病新突破：大脑退化的元凶，竟是锂被“劫持”？

我们都听说过阿尔茨海默病的可怕——它会一点点剥夺人的记忆、认知能力，甚至让人失去自理生活的能力。

科学家早已在患者的脑中发现了一系列典型异常：β-淀粉样蛋白在神经元外部堆积，形成斑块，阻碍神经信号的传递；而tau蛋白则在神经元内部缠结，破坏细胞结构，使其功能失常。然而，这些异常仍不足以解释阿尔茨海默病的全部机制。

而就在今年 8 月，《自然》杂志发表的一项重磅研究揭示了一个出人意料的线索：我们熟悉的化学元素——锂，或许在阿尔茨海默病中扮演着关键角色，甚至有望帮助逆转病情。

过去的研究发现，阿尔茨海默病患者脑中的金属离子水平存在异常。基于这一线索，研究团队比较了 27 种金属元素在不同人群脑中的分布——包括认知正常的老年人、轻度认知障碍患者以及阿尔茨海默病患者。

结果显示，与以往研究一致，阿尔茨海默病患者脑中的锌含量升高、铜含量降低。但更引人注目的是，锂是唯一一种在三组人群之间显著不同的金属。在健康个体中，锂水平较高，而在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者中，锂含量明显下降。


锂是唯一一种在无认知障碍（NCI）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者之间显著不同的金属。（图/Aron et al. / Nature）

进一步分析显示，这种下降与β-淀粉样蛋白斑块对锂的吸附有关。由于斑块带负电，它会从邻近的、未被斑块占据的脑组织中“吸走”带正电的锂离子。当脑细胞中可用锂水平下降时，它们就无法正常发挥功能，这会进一步导致神经退化和认知能力下降。

研究人员随后在来自多个脑库的独立样本中重复实验，结果一致。这与流行病学调查结果也相吻合：在环境或饮用水中锂含量较高的地区，痴呆症的发病率往往更低。

更重要的是，这项研究首次直接在未接受锂药物治疗的人类脑组织中检测到了天然存在的锂，并证明了锂在维持脑生理功能中的重要作用。

为了进一步验证脑中锂水平下降与阿尔茨海默病的关联，研究人员进行了动物实验。

他们让健康小鼠摄入低锂饮食，使其脑中锂含量降至与人类患者相似的水平。结果发现，这些小鼠的脑出现了加速老化的迹象——脑部炎症增加、神经元之间的突触连接减少、认知功能下降。


与具有正常生理锂水平的小鼠（左）相比，阿尔茨海默病小鼠模型在锂含量减少的的情况下显著加重了脑中β淀粉样蛋白的沉积。下排图示中显示的τ蛋白缠结也表现出类似趋势。（图/Yankner Lab ）

当阿尔茨海默病模型小鼠也被喂以低锂饮食时，病变更加严重：β-淀粉样蛋白沉积和磷酸化tau蛋白堆积增加；小胶质细胞被过度激活，失去了清除淀粉样蛋白的能力；突触、轴突和保护神经元的髓鞘大量丧失；认知功能和记忆能力也显著下降——这些都是阿尔茨海默病的典型特征。


与正常小鼠（左）相比，锂水平的下降会导致神经元外包裹的髓鞘变薄（右）。（图/Yankner Lab）

小鼠实验进一步揭示，锂还会影响一些关键基因的活性，包括著名的 APOE 基因——这正是决定阿尔茨海默病风险高低的重要遗传因素之一。

这些结果让研究人员想进一步探究：如果缺锂会加重病变，那么补充锂，是否就能带来改善？

事实上，碳酸锂等锂化合物早已被用于治疗双相情感障碍和抑郁症，在阿尔茨海默病的早期临床研究中也曾显示一定疗效。然而，这些药物通常需要较高剂量才能起效，而高剂量带来的毒副作用对老年人尤其危险。

这项研究揭示了其中的原因：传统锂药物在发挥作用前就被 β-淀粉样蛋白斑块“捕获”了。

为此，研究团队建立了一种化合物筛选平台，寻找那些不易被斑块吸附的锂化合物，最终锁定了一种锂化合物——乳清酸锂（lithium orotate）。

当研究人员让患有阿尔茨海默病的小鼠饮用低剂量乳清酸锂后，不仅脑部病理损伤被逆转，小鼠的记忆功能也得以恢复；即便是在疾病晚期的老年模型中，也依然有效。更令人惊喜的是，乳清酸锂仅在常规剂量的千分之一水平下就能起效，且长期使用未见明显毒性。


与碳酸锂（下）相比，使用可避开β淀粉样蛋白捕获的乳清酸锂（上）治疗小鼠，更有效地减少了β淀粉样蛋白斑块（左）和τ蛋白缠结（右）。（图/Yankner Lab）


研究人员也提醒公众：目前尚无证据表明锂在防止人类神经退化方面是安全或有效的，切勿自行服用锂制剂。

但他们对未来依然保持谨慎乐观——测量血液中的锂水平或许有望成为早期筛查阿尔茨海默病的潜在手段，而乳清酸锂等不易被β淀粉样蛋白“困住”的新锂化合物，也有望在不久后进入临床试验，开启阿尔茨海默病治疗的新篇章。

作者：陈佳君 科普作者
审核：徐群 上海交通大学医学院附属仁济医院健康管理中心 主任医师、教授
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司